Sinopsis: Sam Winchester (Jared Padalecki, Las chicas Gilmore) ha intentado todo lo posible para escapar de su extraña y misteriosa familia. A diferencia de su hermano mayor, Dean (Jensen Ackles, Smallville), Sam rechaza la búsqueda obsesiva de su padre por descubrir a las fuerzas del mal que afirma, están detrás de la muerte de su esposa y madre de los chicos. Mary. Con la intención de poner la mayor distancia posible entre él y su familia, Sam abandonó su hogar justo después de terminar el instituto y se fue a la universidad. Su nueva vida incluye una guapa y adorable novia y planea ingresar en la Escuela de Derecho. Dean, sin embargo, tomó un camino completamente diferente y siguió los pasos de su padre en el "negocio familiar". Pero cuando Dean aparece en la puerta de la casa de Sam con la noticia de que su padre ha desaparecido, Sam no tiene otra elección que dejar de lado sus planes personales y unirse a Dean en la búsqueda. Después de cuatro años separados, estos hermanos tienen que empezar a conocerse el uno al otro de nuevo, y sus rivalidades familiares entre hermanos volverán a aflorar. A pesar de la extraña infancia que compartieron, ambos muchachos han desarrollado puntos de vista del mundo completamente diferentes. Recorriendo las solitarias y misteriosas carreteras de todo el país en su Chevy Impala del 67, los hermanos Winchester buscarán desesperadamente a su padre desaperecido y deberán enfrentarse a toda fuerza sobrenatural que se encuentren en su camino.